Après quatre années passées à protéger la Terre de toutes sortes d'invasions extraterrestres, l'agent J, officiellement intégré au Men in Black, n'a toujours pas trouvé de partenaire à la hauteur de K. A la suite d'un crime impliquant des extraterrestres, l'agence découvre l'existence d'un redoutable complot menaçant notre planète. Serleena, une extraterrestre à l'apparence d'un top-model, est l'âme de cette sinistre conspiration. Pour résoudre cette enquête, J a absolument besoin des services de K, son ancien partenaire dont les souvenirs ont été effacés et actuellement en train de savourer une retraite d'employé des postes.