Après leur mariage, Sheldon et Amy partent en voyage de noces à New York et apprennent à vivre ensemble. Par ailleurs, ils travaillent sur un projet qui pourrait bien leur valoir la récompense scientifique suprême : le prix Nobel. Déprimé de voir tous ses amis en couple, Raj demande à son père de lui arranger un mariage. Leonard découvre que Penny ne souhaite pas avoir d'enfant alors que lui se verrait bien s'occuper d'une progéniture. Les aventures de la joyeuse bande de geeks prennent fin avec cette douzième saison et une conclusion empreinte d'émotion.