Le combat se poursuit entre les résistants humains et les Esphenis. Mais Tom Mason et sa famille doivent aussi composer avec leurs alliés Volm : une attaque sur leur planète d'origine les force à abandonner leur aide aux hommes. Parralèlement, Alexis "Lexi" Glass-Mason, la fille de Tom et Anne, grandit rapidement et semble dotée de capacités hybrides. De plus les Esphenis utilisent de nouvelles armes pour combattre les humains et les Skitters. Une 4e saison prenante et riche en événements : à noter la présence de la comédienne Mira Sorvino. Après des mois sans se voir, Tom retrouve enfin sa famille. Mais la joie est de courte durée, car Lexi est victime d'un problème de santé lié à son ADN hybride. De son côté, Anne est prête à tout pour sauver sa fille...