Dès son retour du pôle Nord, Leonard retombe dans les bras de Penny. Sheldon tolère mieux la petite amie de son colocataire, même s'il a parfois du mal à masquer son agacement. Toujours aussi névrosé, Sheldon s'engage enfin dans une relation avec une représentante de l'autre sexe, Amy Fowler, elle-même très introvertie. Mais leurs rapports restent minés par leurs caractères respectifs. Cette saison marque l'apparition dans son propre rôle de l'acteur de "Star Trek : La Nouvelle Génération", Wil Wheaton. Après trois saisons, la série devient l'une des sitcoms les plus vues avec "How I Met Your Mother". Après trois mois d'expédition au pôle Nord, Howard, Raj et Leonard sont de retour. Penny saute sur Leonard, l'embrassant à pleine bouche. Quant à Sheldon, il est persuadé de recevoir le prix Nobel, car, en Arctique, il a réussi une expérience révolutionnaire. Ses amis lui avouent qu'ils l'ont en fait truquée en se servant d'un ouvre-boîte électrique afin d'obtenir le résultat escompté ! Leur intention était d'éviter un nouvel échec qui l'aurait rendu invivable. Terriblement déçu et déprimé, Sheldon présente sa démission à l'Université et repart vivre chez sa mère, au Texas. Howard, Raj et Leonard s'y rendent, espérant le ramener en Californie...