Une fois de plus, les relations orageuses entre Penny et Leonard ont provoqué la rupture. Penny sort désormais avec Zack, personnage qui ne peut cacher son mépris pour ses amis geeks. Leonard se rabat sur la soeur de Raj, Priya. Mais cette dernière ne supporte pas l'idée qu'il "reste ami" avec Penny. La relation purement platonique de Sheldon avec Amy va fournir à cette saison l'un de ses principaux ressorts comiques. La série remporte son premier Golden Globe en janvier 2011. Le trophée est décerné à Jim Parsons pour sa performance dans le rôle de Sheldon.