Wisteria Lane se réveille avec la gueule de bois. Edie a tenté de se suicider. Dès sa nuit de noces, Gabrielle a pris conscience de la faillite de son mariage. Susan ne croit pas au bonheur de son mari, Bree continue de simuler une grossesse destinée à cacher celle de sa fille et Lynette n'a pas encore avoué à ses amies qu'elle souffre d'un cancer. Une ancienne voisine, Katherine Mayfair, au passé chargé d'un pénible secret, s'installe dans le quartier. La grève des scénaristes perturba cette quatrième saison, aux rebondissements multiples. La fin laisse planer le doute sur la survie d'un personnage.