En 1954, une femme placée en centre de détention psychiatrique à Shutter Island disparaît. Elle s'appelle Rachel Solando et est une meurtrière extrêmement dangereuse. Deux officiers du corps fédéral des marshals, Teddy Daniels et Chuck Aule, viennent enquêter sur place. Ils découvrent l'île humide et brumeuse au large de Boston où se trouve cet hôpital-prison d'un genre très particulier. Très vite, Teddy Daniels comprend que le personnel de l'établissement cache quelque chose. Seul indice dont il dispose : un bout de papier sur lequel est griffonnée une suite de chiffres entrecoupée de lettres.