Peu après s'être installée à Chicago avec ses parents, Cady affronte la rentrée dans son nouveau lycée. Dès son arrivée, elle est repérée par Regina, la meneuse d'un groupe de filles populaires qui l'aide à s'intégrer. Hélas, Cady commet l'irréparable quand elle tente de séduire l'ex-petit-ami de Regina.