La séparation de Holmes et de Watson est proche, mais une nouvelle affaie surgit. Un homme a disparu, laissant derrière lui une flaque de sang au sol. Holmes reconnaît aussitôt la marque d'un criminel qu'il a déjà traqué à Londres. Voilà qu'il ressurgit à New York. Surnommé "M", ce psychopathe aurait 37 meurtres à son actif, dont celui d'Irène Adler, l'ex-petite amie de Holmes. Avide de vengeance, Holmes est déterminé à arrêter lui-même celui qui l'a fait sombrer dans son addiction...