Riggs et Murtaugh se lancent à la recherche de l'agent Karen Palmer, de la DEA. Karen Palmer étant également la petite amie de Riggs, celui-ci va prendre des risques inquiétants. Les deux hommes découvrent qu'elle se cache avec Maria et son fils - l'ex-maîtresse de Tito Flores, parrain d'un cartel de la drogue. Tous sont alors pris pour cibles par Gideon Lyon, qui a pour mission de récupérer l'enfant de Maria. Ils réussissent à s'enfuir de justesse avant que Gideon ne fasse sauter la chambre du motel où ils s'étaient réfugiés. Parallèlement, Trish se penche sur une nouvelle opportunité de travail, qui pourrait favoriser l'avancement de sa carrière...