Dès son retour du pôle Nord, Leonard retombe dans les bras de Penny. Sheldon tolère mieux la petite amie de son colocataire, même s'il a parfois du mal à masquer son agacement. Toujours aussi névrosé, Sheldon s'engage enfin dans une relation avec une représentante de l'autre sexe, Amy Fowler, elle-même très introvertie. Mais leurs rapports restent minés par leurs caractères respectifs. Cette saison marque l'apparition dans son propre rôle de l'acteur de "Star Trek : La Nouvelle Génération", Wil Wheaton. Après trois saisons, la série devient l'une des sitcoms les plus vues avec "How I Met Your Mother". Leonard et Penny ont eu leur première nuit d'amour, mais Leonard est déçu. Il confie ses sentiments à ses amis, et Sheldon révèle accidentellement une partie de la conversation à Penny. Leonard finit par parler ouvertement à Penny de ce qui ne va pas entre eux, et ils décident de boire un verre pour discuter. Pendant ce temps, Howard et Sheldon essaient de découvrir l'insecte responsable d'un bruit dans l'immeuble, mais ils ne parviennent pas à se mettre d'accord sur son espèce et décident de consulter un entomologiste renommé...