Appelée sur les lieux d'une collision entre une voiture et un train de banlieue, l'équipe de Bones fait la connaissance de sa nouvelle patronne, Camille Saroyan, une ancienne petite amie de Booth. Camille et Booth renouent avant de se séparer dans l'épisode 12, "Fin de partie", mettant à nouveau en scène le tueur en série Howard Epps. C'est également dans cette deuxième saison qu'apparaît le Fossoyeur, un personnage récurrent de la série jusqu'à la saison 6. Enfin, Angela, l'infographiste de l'Institut, qui est aussi la fille de Billy Gibbons, du groupe ZZ Top, entame une relation avec l'entomologiste Jack Hodgins. Après avoir déterré le corps d'une jeune fille, Booth et Brennan se rendent compte qu'il ne s'agit pas d'une affaire comme les autres. Ils constatent des ressemblances avec les crimes d'Howard Epps, un tueur en série auquel ils ont déjà eu affaire, mais qui se trouve derrière les barreaux. Ils se rendent au pénitencier où est enfermé Epps pour essayer de lui soutirer des informations : sans succès. C'est alors qu'un second cadavre est découvert grâce à un indice trouvé sur le premier corps. Booth et Brennan réalisent qu'ils sont pris dans un jeu sinistre, où la vie d'une troisième jeune femme est menacée...