Appelée sur les lieux d'une collision entre une voiture et un train de banlieue, l'équipe de Bones fait la connaissance de sa nouvelle patronne, Camille Saroyan, une ancienne petite amie de Booth. Camille et Booth renouent avant de se séparer dans l'épisode 12, "Fin de partie", mettant à nouveau en scène le tueur en série Howard Epps. C'est également dans cette deuxième saison qu'apparaît le Fossoyeur, un personnage récurrent de la série jusqu'à la saison 6. Enfin, Angela, l'infographiste de l'Institut, qui est aussi la fille de Billy Gibbons, du groupe ZZ Top, entame une relation avec l'entomologiste Jack Hodgins. Booth et Brennan enquêtent sur une explosion qui s'est produite dans un hôtel, tuant quatre personnes. Le FBI les informe qu'une réunion de responsables américains et colombiens de la lutte anti-drogue se tenait dans la chambre détruite. Les premiers éléments de l'enquête montrent que des membres du cartel de la drogue avaient placé une bombe dans la pièce voisine, encombrée de produits chimiques. Un cadavre reste non identifié, celui d'une femme. Au laboratoire, toute l'équipe travaille pour tenter de l'identifier et dresser un portrait-robot du poseur de bombe, dont le cadavre a été retrouvé dans un lustre...