Dès son retour du pôle Nord, Leonard retombe dans les bras de Penny. Sheldon tolère mieux la petite amie de son colocataire, même s'il a parfois du mal à masquer son agacement. Toujours aussi névrosé, Sheldon s'engage enfin dans une relation avec une représentante de l'autre sexe, Amy Fowler, elle-même très introvertie. Mais leurs rapports restent minés par leurs caractères respectifs. Cette saison marque l'apparition dans son propre rôle de l'acteur de "Star Trek : La Nouvelle Génération", Wil Wheaton. Après trois saisons, la série devient l'une des sitcoms les plus vues avec "How I Met Your Mother". Un tournoi de cartes a lieu dans la boutique préférée des garçons. Raj demande à Sheldon de jouer avec lui pour augmenter ses chances de gagner. Sheldon refuse initialement, mais Raj lui annonce la participation de Will Wheaton, ce qui le fait changer d'avis. Pendant ce temps, Leonard est dans une situation embarrassante car Howard lui rappelle leur accord de s'entraider à trouver une petite amie. Leonard demande à Penny de présenter une de ses amies à Howard...