Dès son retour du pôle Nord, Leonard retombe dans les bras de Penny. Sheldon tolère mieux la petite amie de son colocataire, même s'il a parfois du mal à masquer son agacement. Toujours aussi névrosé, Sheldon s'engage enfin dans une relation avec une représentante de l'autre sexe, Amy Fowler, elle-même très introvertie. Mais leurs rapports restent minés par leurs caractères respectifs. Cette saison marque l'apparition dans son propre rôle de l'acteur de "Star Trek : La Nouvelle Génération", Wil Wheaton. Après trois saisons, la série devient l'une des sitcoms les plus vues avec "How I Met Your Mother". Penny organise une fête pour regarder un match de football chez elle et invite tous ses amis, sauf Leonard. Penny explique à ce dernier qu'elle sait qu'il n'aime pas le sport et qu'elle pense qu'il s'ennuiera. Mais Leonard pense que Penny a honte de le présenter à ses amis. Quand elle finit par l'autoriser à venir, il confie à Sheldon qu'il ne connaît rien au football. Ce dernier décide de lui apprendre les règles. Pendant ce temps, Raj et Howard se disputent à propos d'un accident de cerf-volant...