Dès son retour du pôle Nord, Leonard retombe dans les bras de Penny. Sheldon tolère mieux la petite amie de son colocataire, même s'il a parfois du mal à masquer son agacement. Toujours aussi névrosé, Sheldon s'engage enfin dans une relation avec une représentante de l'autre sexe, Amy Fowler, elle-même très introvertie. Mais leurs rapports restent minés par leurs caractères respectifs. Cette saison marque l'apparition dans son propre rôle de l'acteur de "Star Trek : La Nouvelle Génération", Wil Wheaton. Après trois saisons, la série devient l'une des sitcoms les plus vues avec "How I Met Your Mother". Les hésitations d'Howard dans sa relation naissante avec Bernadette le poussent à prendre ses distances, malgré l'intérêt manifeste de la jeune femme. Réalisant son erreur, il tente de se racheter et parvient à l'émouvoir grâce à une prestation musicale inattendue. Entre-temps, l'enthousiasme de Sheldon pour une interview radiophonique sur ses travaux est brutalement interrompu par l'intervention humiliante de Kripke, son rival. Abattu par cet échec public, Sheldon s'isole avant d'être persuadé par Leonard de riposter. Il conçoit alors une stratégie pour rétablir sa réputation face à son adversaire...