Dès son retour du pôle Nord, Leonard retombe dans les bras de Penny. Sheldon tolère mieux la petite amie de son colocataire, même s'il a parfois du mal à masquer son agacement. Toujours aussi névrosé, Sheldon s'engage enfin dans une relation avec une représentante de l'autre sexe, Amy Fowler, elle-même très introvertie. Mais leurs rapports restent minés par leurs caractères respectifs. Cette saison marque l'apparition dans son propre rôle de l'acteur de "Star Trek : La Nouvelle Génération", Wil Wheaton. Après trois saisons, la série devient l'une des sitcoms les plus vues avec "How I Met Your Mother". Howard obtient un rendez-vous avec une fille gothique rencontrée sur Internet. Il invite Raj à se joindre à lui. Ils se maquillent et s'habillent en noir pour faire illusion. Au club, les filles leur proposent de les suivre dans un salon de tatouage. Cependant, Howard hésite lorsque l'aiguille du tatoueur s'approche de son bras. Pendant ce temps, Sheldon utilise une technique pour faire faire à Penny ce qu'il veut en la récompensant d'un chocolat à chaque fois qu'elle s'est montrée obéissante...