Dès son retour du pôle Nord, Leonard retombe dans les bras de Penny. Sheldon tolère mieux la petite amie de son colocataire, même s'il a parfois du mal à masquer son agacement. Toujours aussi névrosé, Sheldon s'engage enfin dans une relation avec une représentante de l'autre sexe, Amy Fowler, elle-même très introvertie. Mais leurs rapports restent minés par leurs caractères respectifs. Cette saison marque l'apparition dans son propre rôle de l'acteur de "Star Trek : La Nouvelle Génération", Wil Wheaton. Après trois saisons, la série devient l'une des sitcoms les plus vues avec "How I Met Your Mother". Raj annonce à ses amis qu'il va être renvoyé chez lui, en Inde. Ses recherches n'ayant donné aucun résultat satisfaisant, l'université ne veut plus le financer. Howard veut que son ami reste aux Etats-Unis et lui trouve un emploi. Raj doit passer un entretien qui se passe bien jusqu'à l'arrivée d'une magnifique jeune femme. Raj, incapable de parler en présence de femmes, commence à boire pour surmonter sa timidité. Cependant, il boit trop et perd ses chances pour le poste. Sheldon propose par conséquent à Raj de travailler pour lui...